上海高中生采访著名药理学家丁光生

【作者王沵雅是上海一所中学的高中生,今年的中秋假期,她和父母一起到华东医院看望了96岁高龄的中国著名药理学家丁光生老先生。一老一少促膝长谈,建国初期中国药物研发一段弥足珍贵的历史时刻在交谈间徐徐重现。】

作者:王沵雅,上海市向明中学

屠呦呦教授于北京时间2015年10月5日因发现了抗疟药青蒿素和双氢青蒿素被授予“诺贝尔生理学或医学奖”,青蒿素一夜之间成为最著名的“中国药物”。但纵观药物研发历史,其实它并不是第一个得到国际认可的中国新药,另一个由中国科学家首创的重金属排毒药物二巯丁二酸 (Dimercaptosuccinic acid,DMSA),早在1984年就在美国获得孤儿药身份认定,并于1991年获得FDA批准在美国上市(商品名“Chemet”,现由Kremers Urban Pharmaceuticals Inc.公司生产),这个药也成为第一个被外国企业仿制的中国原创新药,而青蒿素是直到2009年才由诺华公司以复方蒿甲醚/苯芴醇分散片(商品名Coartem)申请,被FDA批准在美国上市。
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上图:丁光生老先生和王沵雅同学交谈。

提起二巯丁二酸,就不得不提到这个药物发现者——上海药物所著名药理学家丁光生先生。幸运的是,恰逢今年中秋团圆之日,我和父母在华东医院拜见了这位满头银发、和蔼可亲又十分健谈的丁爷爷,他的和蔼也抹去了我来时心头的紧张和这日阴雨绵绵的晦暗。

丁光生,安徽阜阳人,1921年7月生于北京。6岁时丁光生随全家南迁苏州,并在此完成了小学和初中的学业。1937-1938年抗战开始,丁光生辗转两地分别借读于湖北省立武昌高中和广西省立桂林高中才继续完成了高中学业。1938年丁先生考入国立中央大学医学院,在成都完成大学学业,之后于1945年丁光生又在中央大学医学院生化科生化研究部师从王应睐博士继续完成研究生阶段的学习,他是剑桥大学海归博士王应睐归国后招的第一位硕士研究生。1947年8月丁光生考取庚子赔款公派留学项目,进入芝加哥大学学习临床麻醉学并在药理系攻读药理学博士学位,1950年6月获得博士学位。完成博士学位后的丁先生拒绝了美国诸多知名机构的工作邀请,排除美方的种种阻挠,历尽千辛万苦回到了祖国。

丁爷爷成长于中国的动荡年代,他的求学之路可谓充满曲折,特别是在日本入侵中国时期,他一边逃难一边坚持学业,辗转苏州、武昌、桂林、成都、南京,但从未因环境的恶劣放弃对知识的追求,时至95岁高龄,他至今还能回忆起在桂林的中学学习的那段日子。

他的拳拳爱国之心真令人佩服不已。丁光生完成博士学业后,完全可以在美国享受安定富足的生活,但他毅然放弃国外优越的工作环境,回到建国初期仍然贫困的祖国,并特别关注国内农村和生产一线的疾病流行情况。

解放前,华南十三个省市血吸虫病流行严重,特别是在农村血吸虫病对于农村劳动力的伤害非常大,严重影响了农业的发展。1956年在毛主席号召下,全国掀起防治血吸虫病的高潮。当时,治疗血吸虫病只有一个药“酒石酸锑钾”,但这个药毒性太大,时有锑中毒发生危及患者生命安全。丁爷爷说:“有的时候给病人静脉注射药物,打着打着病人就死了。”另外,当时在工矿企业由于劳动保护条件差,不少劳动者患有职业病,尤其以铅、汞、砷等中毒为多见。为此,寻找并研制新的解毒促排特效药,成为当务之急。

在中国科学院上海药物所的安排下,丁光生响应中央号召着手研究解毒药物。他筛选了几百上千种的药物,包括当时能找到的中药、西药和根据文献合成的化合物,通过大量的动物实验,从药物的毒性试验和疗效试验(减少死亡率和促进排泄)这两方面着手,在嵇汝运、谢毓元及章辛先生等合成团队人员的帮助下,最后找到了安全又有效的解毒药“二巯基丁二酸钠”。

虽然这个双巯基化合物是Owen等人于1949年首次合成的,但丁光生团队系统地解释了该化合物用于解毒药的作用。1957年《生理学报》第21卷报道了“二巯基丁二酸钠”的研究结果:DMSA能有效治疗由于过量吐酒石导致的锑中毒(梁酞毅、等,1957),全部研究工作直到1962年10月(文章编号第28号)才发表完全。1965年丁光生在《中华医学杂志》首次系统地介绍该药物的解毒作用(丁光生,1965)。

随着研究的加深,二巯丁二酸还被发现是一个广谱金属中毒促排解毒药。对铅、汞、砷、镉、铜、金、铊等十多种重金属中毒都有解毒作用。最初于1958年,二巯丁二酸是用于临床锑中毒病人的治疗和抢救,大量病人的生命因为使用了这个药物得以挽救。1963年二巯丁二酸又被用于治疗砷、铅、汞中毒的病人;1964年用于肝豆状核变性病人的促排铜治疗。在这次与丁爷爷的交流中,他还提及了这个药物对我国国防事业也做出了贡献,由于二巯丁二酸对原子弹爆炸引起的核分裂中的一系列产物也有很好的解毒作用,1986年前苏联切尔诺贝利核电站发生严重的核泄漏事故时,中国就向前苏联推荐的就是这个解药。这个药在军事上还被用作糜烂性毒剂路易氏剂和芥子气中毒的解毒剂(王捷等,1999;张理汉等,1999;袁浩等,1999)。这真是一个神奇的解毒药。

这个药最初是制成二巯丁二钠针剂用于静脉注射,对抢救、治疗金属急性中毒有特效。但它有个缺点就是很不稳定,在配成注射液后要马上注射,否则变质后会导致毒性增大。但此后的长期研究观察发现,其游离酸二巯基丁二酸的稳定性却相当好,由此丁先生带领研究团队在1976年开始研究口服二巯丁二酸,13年后即1989年7月,由上海新亚药厂生产的二巯丁二酸胶囊(当时还有上海第七制药厂也参与了研发工作)通过国家审批,开始广泛用于临床。口服制剂服用方便更加安全、经济,尤其适用于慢性中毒者。这个时候二巯丁二钠和二巯丁二酸已成为国际公认的解毒药,其稳定性、吸收、毒性和排毒作用都远远超过国际上已知的巯基金属解毒药,如英国的二巯基丙醇和苏联的二巯基丙磺酸钠。二巯基丁二酸在同类螯合剂中具有特异性强、副作用低的特点,在临床治疗儿童铅中毒中被作为首选药物使用。1989年和1991年丁光生分别用中英文对这一药物做了系统回顾性的综述(李莉和丁光生,1989;Ding和Liang,1991)。

随着这个药在临床上的应用,在一些突发的中毒事件抢救中,还发现这个药对农药中毒和毒蘑菇中毒也十分有效。如浙江省抢救农药“杀虫双”中毒者、上海市和河南省治疗食用毒蘑菇中毒肝昏迷患者都有成功的案例,其中最著名的案例是当年上了教科书的《抢救六十一个阶级兄弟》,全国到处找的就是这个药。

从二巯丁二钠1956年5月27日首次公开亮相至1965年4月通过国家鉴定批准用于临床,这个药作为我国首创的药物于1977年收载入《中国药典》,并被作为国家基本药物,目前也被WHO收载为基本药物。1991年1月美国食品和药品管理局(FDA)正式批准该药应用于儿童铅中毒治疗,这是美国第一次仿制我国创制的药物。




与丁爷爷的交谈一点也不会有冷场,之前来时路上的顾虑,统统没有发生。他十分健谈、幽默,而且他的话题能照顾到每位来访者,十分和蔼可亲。我说今天是与大科学家近距离接触,丁爷爷马上给我们纠正说是没有距离,是零距离的交流。知道我们要来看望他,他还特地给我们准备了礼物。

丁爷爷除了给我们讲二巯丁二酸,还讲了许多他亲身经历的事情。从腥风血雨中求学、历尽艰辛冒死归国、白手起家建药理研究室、以身试药确保解毒药的安全、到不负重托创刊《中国药理学报》,再到新的学科编辑学的建立等等,这些在我们眼里是惊心动魄像电影场景一样的片段,在他的言谈里显得那么理所当然、轻描淡写。能把自己的人生过得如此精彩,真是令我钦佩不已。

【本文获得美国Scripps研究所刘华清博士,中国科学院上海情报中心于建荣女士、中国药理学报编辑部吴民淑女士、广州王霆博士以及黄捷女士的指导,在此一并致谢。】

参考文献:
1.梁猷毅等,生理学报,1957,21(3): 235-243。
2.梁猷毅等,生理学报,1957,21(1): 24-32。
3.丁光生等,中华医学杂志,1965,51(5): 304-307。
4.王捷等,卫生毒理学杂志,1999,13(3):198。
5.张理汉等,军事医学科学院院刊,1999(2): 104-106。
6.袁浩等,卫生毒理学杂志,1999,13(3):196。
7.李莉和丁光生,中国工业医学杂志,1989,2(2): 31-33。
8. DING GS, LIANG YY. JAppl Toxicol, 1991,11(1): 7-14。



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